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Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors

来自人类肾脏的单细胞转录组揭示了肾癌的细胞特征

期刊：Science（IF: 41.058）

发表时间：2018年8月10日

研究单位：英国桑格研究所和剑桥大学等

技术要点：

肾癌是一种常见的恶性肿瘤，有十余种亚型，由于相关研究较少，人们对肾癌知之甚少。临床上通常以形态学特征、组织环境和marker基因表达情况来鉴定癌细胞，但利用单细胞转录组技术，可以定量单个细胞中的mRNA表达信息，进而推断肿瘤细胞的起源和支持恶性转化的转录轨迹。

该文对利用10x Genomics单细胞转录组测序技术，检测了72501个肾脏细胞的转录组表达特征，并结合全基因组测序分析鉴定了健康肾脏的细胞图谱和肾癌的细胞图谱，以及肿瘤细胞癌变的发育轨迹。

1.健康人成熟肾脏和胎儿肾脏细胞图谱

将所有细胞（72,501 cells）按免疫和非免疫细胞分成两大类群，然后进一步细分亚型，通过细胞群特异表达基因和已发表marker基因鉴定细胞类型，绘制健康人成熟肾脏细胞图谱和健康胎儿肾脏细胞图谱。

健康人肾脏中典型的细胞类型和健康胎儿肾脏非免疫细胞图谱

2.肾癌细胞图谱

对来自Wilms肿瘤（n = 3）、ccRCC（n = 3）和pRCC（n = 1）的6,333个肿瘤非免疫细胞和17,821肿瘤免疫细胞构建细胞图谱。

肾癌非免疫细胞图谱和肾癌免疫细胞图谱

3.Wilms肿瘤与正常胎儿肾脏细胞的相似性

结合全基因组测序的体细胞拷贝数变化对每个癌细胞进行基因分型，综合基因分型和相似性分析发现：来自肿瘤的肌成纤维细胞与来自胎儿与成熟肾脏的肌成纤维细胞相似；Wilms细胞与正常胎儿细胞相似，不同的Wilms肿瘤细胞群与UB和PV细胞相似。

每个非免疫肿瘤细胞的CN基因分型和Wilms肿瘤与正常胎儿肾脏细胞的相似性

4.Wilms肿瘤细胞发育的探究

对Wilms肿瘤细胞拟时分析，发现了源自UB的两个转录程序：一是发展为肾源性静息细胞，另一是发展为Wilms癌细胞。支持这两个发展程序的转录因子和正常肾发育显著重叠。揭示了Wilms细胞的可塑性和胎儿身份，并定义了细胞发育状态和轨迹以及可能存在肿瘤靶向的靶点。

UB细胞、Wilms肿瘤细胞和肾源性静息细胞的拟时轨迹

5. RCC（Renal Cell Carcinoma）和正常成熟肾脏细胞的相似性

大部分RCC存在PT1细胞的转录特征，PT1细胞是旋绕的近端肾小管细胞；ccRCC细胞簇（cR7）与PT3细胞相似，并且pRCC细胞表现出与Collecting duct相比更弱的匹配。

RCC与正常成熟肾脏细胞的相似性

6.描绘血管内皮生长因子（VEGF）信号通路

作者分析了肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞和血管内皮细胞，逐级统计VEGF信号传导中关键成分的表达情况，描绘不同细胞类型的传导作用和细胞之间的联络关系。

该文从肾癌、健康胎儿、健康人成熟肾脏三个方面，通过大规模的单细胞转录组测序构建了人不同肾脏的细胞图谱，研究者进一步锁定了与儿童肾母细胞瘤（Wilms）相关的特定胎儿细胞类型，突破性的发现了与肾癌（RCC）相关的正常细胞，并描绘了复杂的血管内皮生长因子（VEGF）信号通路。

参考文献

Zheng H, Pomyen Y, Hernandez MO, et al. Single-cell analysis reveals cancer stem cell heterogeneity in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2018 Jul;68(1):127-140.