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Genetic and transcriptional evolution alters cancer cell line drug response

期刊：Nature（IF: 41.577）

发表时间：2018年8月

单位：Broad Institute of Harvard and MIT（哈佛和麻省理工学院）

研究要点：

• 技术：低通量全基因组DNA测序、深度靶向测序、L1000表达谱测序、10x单细胞转录组测序

• 器官/细胞类型：MCF7细胞系（人乳腺癌细胞系）

• 样本量：两个亲本和四个单细胞衍生克隆（且存在不同时间点取样）

• 细胞数：26,465

文章思路

本研究先利用公开发布的多平台数据证明遗传变异与平台及其他人为误差无关，然后对MCF7细胞的基因组和转录组进行研究，发现遗传变异的来源，并利用其他细胞系证明该研究的普适性，最后对细胞系进行药物处理，将遗传变异与药物处理相关联，以便于为药物治疗提供研究新思路。

主要结果

研究员利用来自两个实验室生长的106个人类细胞系的基因组数据进行分析发现其存在克隆多样性，并利用27种常见乳腺癌细胞系MCF7和23种肺癌细胞系A549对基因和转录异质性进行了研究，之后有利用321种抗癌化合物对27种MCF7细胞系进行，发现药物反应与遗传变异具有一定联系性，为后续研究提供一个框架。

下图显示来自单细胞衍生克隆的细胞不是独立聚类，而是与亲本群体混合，表明总体基因表达的高度相似性。

图1 单细胞RNA测序数据t-SNE图 左：亲本群体和其三个单细胞衍生克隆；右：亲本群体及其两个时间点的单细胞衍生克隆

下图说明药物处理的时间不同也会造成细胞的异质性。

文章结论

1. 细胞异质性既来自克隆动力学，也来自连续的遗传不稳定性。

2. 遗传异质性导致基因表达的不同模式，反过来也会导致不同的药物敏感性。

参考文献：

Ben-David U, Siranosian B, Ha G, et al. Genetic and transcriptional evolution alters cancer cell line drug response. Nature. 2018;560(7718):325-330