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Cell Host & Microbe：多组学分析人体对埃博拉病毒反应存在差异的机制
发布日期：2018-01-09浏览： 次
随着科学技术的发展，单一组学已经无法满足科研的需求，综合多组学数据对某个生物过程从基因、转录、蛋白和代谢水平进行全面深入的阐释，从而更好的对生物系统进行全面了解。基于多平台的多组学分析为疾病基础科学和精准医学研究提供了新的思路。
 
本次为大家分享一篇典型的多组学综合研究，文章于17年11月16日发表在《Cell Host＆Microbe》，来自威斯康星大学麦迪逊分校，西北太平洋国家实验室及东京大学等的研究人员对来自感染埃博拉病毒（EVD）患者的单核细胞和血浆进进行了基于多平台的多组学分析，以研究人体对埃博拉病毒反应存在差异的机制，并寻找感染EVD死亡病例中的生物标志物。
 
图片来源：Cell Host & Microbe
 
研究人员收集初步诊断的EVD患者样本，包括幸存者的感染以及康复期间一系列相关样本；致死性EVD患者死亡前的初始样本以及健康的对照样本。总共获得了来自11个EVD幸存者的29个样本，来自9个EVD死亡病例的9个样本和10个健康对照样本。
 
图1 EVD患者和健康对照的血样采集
 
研究小组最初发现与健康人相比，EVD幸存者的白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-10（IL-10）水平显着升高，并在晚期时也就是康复期降低。而在致命性EVD病例中，血浆IL-6和TNF高于EVD幸存者。研究人员认为，入院时EVD病死率或许可以通过病毒载量（viral load）和血浆细胞因子水平与幸存者区分开。
 
图2细胞因子水平（通过ELISA测定）和相关的P值
 
接下来，研究人员将来自转录组、蛋白质组、代谢组及脂质组学的数据聚集在一起进行研究，以确定感染EVD后宿主反应不同的机制。
 
研究人员对血浆的代谢组学数据进行分析，以确定EVD患者不同临床表现的相关代谢组学特征。与存活病例相比，EVD死亡病例中血浆游离氨基酸（PFAAs）急剧降低，PFAA水平的下降提示这些病例的免疫细胞活化。EVD死亡病例也表现血浆葡萄糖和果糖的显著降低，并伴随着大量的蔗糖积累，表明蔗糖代谢活跃。由于蔗糖通常被十二指肠微绒毛中的酶消化，其在EVD死亡病例中大量积累表明在EVD病例中肠组织损伤的可能性增加。
 
图3 血浆代谢物水平和相关的P值
 
血浆脂质组学分析揭示了存活EVD病例和致死性EVD病例中脂质亚类的改变。在死亡病例中，二酰基甘油磷酸甘油和单酰基甘油磷酸丝氨酸（PS）和神经酰胺的种类显着增加，而单酰基甘油磷酸胆碱（LPC）种类明显减少。
 
研究小组随后使用富集分析方法对血浆蛋白质组学数据进行研究。 他们发现宿主中的巨噬细胞和嗜中性粒细胞会对EVD产生反应，并且在致死的病例中这种反应更为明显。 此外，他们观察到可溶性VSIG4仅在致死病例组中增加，这是一种在巨噬细胞上表达的共刺激分子，是T细胞激活的抑制子，这说明在致死性病例中T细胞激活受损。
 
图4 血浆蛋白质组水平和相关的P值
 
血浆中组学数据的分析表明，先天性免疫细胞激活和败血症样炎症反应与EVD相关接下来，研究人员分析PBMC转录组数据是否能证实这些发现。通过分析发现骨髓细胞趋化因子受体（CCR1和CCRL2）和其他巨噬细胞特异性受体的转录本中的显着变化。 因此，他们认为，由于血液循环中的TNF含量升高， CFLAR、MLKL的表达增加，使致死病例的髓细胞更容易发生坏死性凋亡。
 
图5   TNF受体信号传导导致细胞凋亡和坏死
 
研究人员还发现，在EVD期间出现的低密度嗜中性粒细胞（LDN）导致EVD诱导的适应性免疫失调，并增强EVD相关的组织损伤。LDNs释放细胞外因子（NETs），通过捕获微生物和限制它们的传播有助于宿主防御。但是，过量的NET形成会导致组织损伤。EVD患者中释放的五种核心组蛋白（MPO，CTSG，PRTN3和AZU1）的比例过高可能导致炎症和最终死亡。
 
此外，胰腺腺泡细胞分泌的几种因子的水平在EVD死亡病例的血浆中升高。 由于严重的EVD感染和急性胰腺炎的症状行为相似，研究小组认为，埃博拉诱导的胰腺组织损伤和胰酶释放可能在EVD发病机制中起作用。
 
最后作者总结认为：多种的生物标志物组合可能有助于在现实生活情景中进行准确的结果预测，从而可以改善那些高危患者的预后。
 
参考文章：
Multi-platform ’Omics Analysis of Human Ebola Virus Disease Pathogenesis. https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.10.011
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