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Spatial modeling of prostate cancer metabolic gene expression reveals extensive heterogeneity and selective vulnerabilities

发表期刊：Scientific Reports

影响因子：4.149

空间异质性是肿瘤微环境（TME）的基本特征，对解决肿瘤代谢异常中的空间异质性对于肿瘤治疗至关重要。目前，基因组规模的代谢网络模型已成功用于模拟癌症代谢网络，但是，大多数模型都使用整个肿瘤活检的大量基因表达数据，而忽略了TME中的空间异质性。为了解决空间异质性，作者对前列腺癌微环境进行了空间分辨的代谢网络建模。作者发现了小分子化合物可靶向的新型恶性细胞特异性代谢漏洞。他们预测，基于对脂肪酸合成和去饱和的空间分离的发现，抑制脂肪酸去饱和酶SCD1可能会选择性杀死癌细胞。作者还发现相对于周围组织，前列腺素代谢基因的表达更高。因此，作者预测抑制前列腺素转运蛋白SLCO2A1可以选择性杀死癌细胞。重要的是，先前已证明SCD1和SLCO2A1分别被诸如CAY10566和苏拉明的化合物有效和选择性地抑制。本文为开发可用于空间转录组学数据集的前列腺癌和其他癌症的选择性药物靶标提供了新的机会。

Transcriptome-scale spatial gene expression in the human dorsolateral prefrontal cortex

发表期刊：BioRxiv

2020年3月，全球首篇使用10x Genomics 的商用Visium空间转库组测序技术的文章由Kristen R. Maynard发表在 BioRxiv的预印文章，标志着10x  Genomics Visium空间基因表达解决方案开启了新的篇章。

本文通过10x Genomics Visium 空间基因表达解决方案，定义了人脑背外侧前额叶皮层(DLPFC)基因表达的层状地形图。研究确定了广泛的层富集的表达特征，并细化了与以前层标记的关联。本文将层状表达基因特征与大规模的单细胞核测序数据进行叠加，从而增强表达驱动簇的空间注释。通过整合神经精神障碍基因集，显示了精神分裂症和自闭症谱系障碍相关基因的差异层富集表达，突出了空间定义表达的临床相关性。之后，开发了一个数据驱动的框架来定义空间转录组学数据中的非监督簇，该簇可以应用于形态学结构不如皮质层状结构定义明确的其他组织或脑区域。最后作者为科学界创建了一个Web应用程序，以探索这些原始数据和总结数据，以加快目前的神经科学和空间转录组学研究。

Integrating microarray-based spatial transcriptomics and single-cell RNA-seq reveals tissue architecture in pancreatic ductal adenocarcinomas

发表期刊：Nature Biotechnology        

影响因子：36.553

单细胞RNA测序（scRNA-seq）可以系统地识别组织中的细胞群，但是表征其空间组织仍然具有挑战性。作者结合了基于微阵列的空间转录组学方法，该方法利用一系列斑点揭示了基因表达的空间模式，每个斑点都捕获了多个相邻细胞的转录组，并从同一样品中产生了scRNA-Seq。为了注释不同组织区域的精确细胞组成，作者引入了一种用于多峰相交分析的方法。将多模式相交分析应用于原发性胰腺肿瘤，作者发现导管细胞，巨噬细胞，树突状细胞和癌细胞的亚群具有空间受限的富集，以及与其他细胞类型的独特共富集。此外，作者确定表达压力反应基因模块的炎症成纤维细胞和癌细胞的共定位。作者用于绘制scRNA-seq定义的亚群架构的方法可以应用于揭示复杂组织固有的相互作用。

Repopulating Microglia Promote Brain Repair in an IL-6-Dependent Manner

发表期刊：Cell         

影响因子：38.637

认知功能障碍和反应性小胶质细胞是创伤性脑损伤（TBI）的标志，但是这些细胞是否促成认知功能障碍和继发性炎症病理仍知之甚少。在这里，作者显示从小鼠脑部清除小胶质细胞对TBI的结果影响不大，但是通过药理或遗传方法诱导这些细胞的更新可以产生神经保护性小胶质细胞表型，可以显着帮助恢复。这些繁殖的小胶质细胞的有益作用严重取决于白介素6（IL-6）反式通过可溶性IL-6受体（IL-6R）发出信号并强烈支持成人神经发生，特别是通过增加直接支持认知功能的新生神经元的存活率。作者得出的结论是，可以操纵哺乳动物大脑中的小胶质细胞，以采取神经保护性和再生性表型，以帮助修复和减轻因脑损伤而引起的认知缺陷。

Transcriptomics library preparation to enable rapid and robust insights into spatial

发表期刊：BMC Genomics               

影响因子：3.594

研究组织中基因表达的空间分布的兴趣正在迅速增加。空间转录组学是一种新颖的基于测序的技术，可产生有关组织中细胞分布，异质性和共表达的高通量信息。不幸的是，由于手工移液过程中的人为错误，手工制备高质量的测序文库非常耗时，并且技术易变，这导致样品交换和偶然引入批量效应。所有这些因素使生物学数据集的产生和解释复杂化。作者已经将Agilent Bravo自动化液体处理平台集成到了空间转录组学工作流程中。与先前报道的Magnatrix 8000+自动化协议相比，此方法增加了每次运行处理的样品数量，将样品制备时间减少了35％，并使样品之间的批次影响最小化。新方法被证明是高度准确的，几乎完全没有制备样品之间的技术差异。这将使许多研究人员快速创建强大的空间转录组学文库。

SpatialCPie: an R/Bioconductor package for spatial transcriptomics cluster evaluation

发表期刊：BMC Bioinformatics            

影响因子：3.242

空间转录组学作为一个新兴领域，技术发展开辟了一个未经探索的景观。在该景观中，转录物信息被置于空间环境中。聚类通常是分析此类数据的主要组成部分。但是，很难确定要使用的群集数量并解释它们之间的关系。作者引入了SpatialCPie，这是一个R软件包，旨在促进对空间转录组学数据的聚类评估。SpatialCPie以多种分辨率对数据进行聚类。结果通过饼图（表示空间区域和聚类之间的相似性）和聚类图（以不同分辨率显示聚类之间的关系）可视化。作者在几个公开可用的数据集上演示了SpatialCPie。

Molecular atlas of the adult mouse brain

发表期刊：Science Advances       

影响因子：13.117

脑图对于整合信息和解释电路与行为的结构-功能关系至关重要。作者旨在纯粹通过使用全脑空间转录组学来基于对空间定义特征的无偏识别来生成成年小鼠大脑的系统分类。作者发现分子信息足以推断大脑的复杂而详细的神经解剖组织。无监督（非专家，数据驱动）分类显示了新的区域和层特定子区域，例如在等皮质和海马中，以及纹状体的新细分。分子图谱进一步支持根据神经元的单细胞RNA分布表征神经元的空间特性，并提供了使用最小基因集（大脑调色板）来注释大脑的资源。总而言之，作者已经建立了一个分子图谱来正式定义大脑区域的空间组织，包括用于映射和靶向离散神经解剖结构域的分子代码。

Lineage recording reveals dynamics of cerebral organoid regionalization

发表期刊：BioRxiv 

在人类诱导的多能干细胞（iPSC）产生的大脑类器官内，形成了不同的区域，然而，了解与大脑区域化相关的研究动态一直是一个挑战。在这里，作者建立了一个可诱导的谱系记录系统，该系统结合了报告条形码，可诱导的CRISPR / Cas9瘢痕形成和单细胞转录组学，以分析脑类器官发育过程中的谱系关系。作者推断出在一个令人恐惧的时间过程中命运映射的整个类器官系统发育，并在显微解剖的脑类器官区域内重建了祖先-神经元谱系树。作者观察到随着时间的推移，对结局的限制增加，并且发现用于启动类器官的iPSC克隆倾向于在不同的大脑区域积聚。作者使用谱系耦合的空间转录组学来解析谱系的位置，并确认克隆模式丰富的大脑区域中的克隆富集。使用长期的4-D光学显微镜观察在发育中的类脑器官中的时间核，作者将脑区域克隆富集链接到神经外胚层中的位置，然后在神经上皮形成过程中进行局部扩散和有限的迁移。作者的数据揭示了在脑类器官区域化过程中如何建立谱系，并且作者的技术可以应用于任何iPSC衍生的细胞培养系统中，以在扰动期间或在患者特定的疾病模型中解剖谱系变化。作者将大脑区域克隆的富集与神经外胚层中的位置联系起来，然后在神经上皮形成过程中以有限的迁移进行局部增殖。作者的数据揭示了在脑类器官区域化过程中如何建立谱系，并且作者的技术可以应用于任何iPSC衍生的细胞培养系统中，以在扰动期间或在患者特定的疾病模型中解剖谱系变化。作者将大脑区域克隆的富集与神经外胚层中的位置联系起来，然后在神经上皮形成过程中以有限的迁移进行局部增殖。作者的数据揭示了在脑类器官区域化过程中如何建立谱系，并且作者的技术可以应用于任何iPSC衍生的细胞培养系统中，以在扰动期间或在患者特定的疾病模型中解剖谱系变化。

Seamless integration of image and molecular analysis for spatial transcriptomics workflows

发表期刊：BMC Genomics          

影响因子：3.594

原位基因表达技术的新进展构成了转录组学的一个新的且发展迅速的领域。随着最近发布的10x Genomics Visium平台，此类方法已开始被广泛采用。实验方案是对从较大组织样本中收集的各个组织切片进行的。此数据的二维性质要求从样品中收集多个连续的切片，以便构建组织的全面三维图。但是，当前没有可用的软件可让用户处理图像，对齐堆叠的实验并最终以3D形式将它们可视化以创建组织的整体视图。作者开发了一个名为STUtility的R软件包，该软件包将10X Genomics Visium数据作为输入，并提供了在3D模型框架中执行标准化数据转换，对齐多个组织切片，区域注释以及组合数据可视化的功能。STUtility允许用户处理，分析和可视化来自10x Genomics Visium平台的空间分辨RNA测序和图像数据的多个样本。该软件包建立在Seurat框架的基础上，并使用熟悉的API和经过验证的分析方法。有关软件包的介绍，请参见https://ludvigla.github.io/STUtility_web_site/。

Spatial Transcriptomics and In Situ Sequencing to Study Alzheimer’s Disease

发表期刊：Cell           

影响因子：38.637

尽管在阿尔茨海默氏病（AD）的淀粉样斑块周围观察到复杂的炎症样变化，但对于这种反应的分子变化和细胞相互作用知之甚少。作者在本文调查在AD小鼠模型中，使用空间转录组学在淀粉样斑块周围直径100μm的组织域中发生转录变化。作者证明了丰富的髓鞘和少突胶质细胞基因（OLIGs）的基因共表达网络的早期改变，而斑块诱导基因（PIGs）的多细胞基因共表达网络涉及补体系统，氧化应激，溶酶体和炎症在疾病的晚期突出。作者使用鼠标和人脑切片上的原位测序证实了在细胞水平上观察到的大多数变化。全基因组空间转录组学分析提供了一种前所未有的方法来解开AD和其他脑部疾病的致病标志附近细胞网络失调。

Integrating spatial gene expression and breast tumour morphology via deep learning

发表期刊：Nature Biomedical Engineering                

影响因子：18.952

空间转录组学允许以高空间分辨率测量RNA丰度，从而有可能系统地联系细胞邻域的形态和空间定位的基因表达。在这里，作者报告了一种深度学习算法的开发，该算法使用苏木精和曙红染色的组织病理学图像预测新的局部基因表达，并使用新的30,612个空间分辨的基因表达数据集与来自23例乳腺癌患者的组织病理学图像进行匹配。作者鉴定了100多个基因，包括已知的肿瘤内异质性以及肿瘤生长和免疫激活共定位的乳腺癌生物标志物，可以从组织病理学图像中以100 µm的分辨率预测其表达。作者还表明，该算法可以很好地推广到《癌症基因组图谱》和其他乳腺癌基因表达数据集，而无需重新训练，直接从组织图像预测组织的空间分辨的转录组可能使基于图像的具有空间变化的分子生物标记物筛选成为可能。

Investigating higher-order interactions in single-cell data with scHOT  

发表期刊：Nature Methods              

影响因子：30.822

单细胞基因组学已经改变了检查细胞命运选择的能力。检查沿计算有序的“伪时间”的细胞提供了揭开关键基因之间变异性和协变细微变化的潜力。作者描述了一种方法，scHOT-单细胞高阶测试，它为识别基因之间的高阶相互作用中的变化提供了灵活且统计上可靠的框架。scHOT可应用于沿连续轨迹或跨空间的细胞，并适应各种高阶测量，包括可变性或相关性。作者通过研究小鼠肝脏胚胎发育过程中高阶相互作用的协同变化来证明scHOT的使用。另外，scHOT使用来自小鼠嗅球的空间分辨的转录组学数据，识别跨空间的基因与基因相关性的细微变化。scHOT有意义地增加了一阶差异表达测试，并提供了使用单细胞数据询问更高阶相互作用的框架。

A clustering-independent method for finding differentially expressed genes in single-cell transcriptome data

发表期刊：Nature Communications      

影响因子：12.121

单细胞测序数据的常见分析包括细胞聚集和鉴定差异表达基因（DEG）。如何定义细胞簇对下游分析和结果解释具有重要意义，但通常并不简单。为了解决这个难题，作者提出了singleCellHaystack，这是一种能够预测DEG而不依赖于显式单元聚类的方法。作者的方法使用Kullback-Leibler散度来寻找在多维空间中非随机放置的细胞子集中表达的基因。与现有DEG预测方法在人工数据集上的比较表明，singleCellHaystack具有更高的准确性。作者通过在136个实际转录组数据集和空间转录组数据集上的应用程序说明了singleCellHaystack的用法。作者证明了作者的方法是一种快速准确的单细胞数据DEG预测方法。singleCellHaystack是作为R包实现的，可从CRAN和GitHub获得。

Multimodal Analysis of Composition and Spatial Architecture in Human Squamous Cell Carcinoma

发表期刊：Cell           

影响因子：38.637

为了定义皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的细胞组成和结构，作者将单细胞RNA测序与空间转录组学和来自一系列人cSCCs和匹配的正常皮肤的多重离子束成像相结合。cSCC表现出四个肿瘤亚群，三个概括正常表皮状态和一个肿瘤特有的肿瘤特异性角质形成细胞（TSK）群体，其定位于纤维血管利基。单细胞和空间数据映射的配体-受体网络与特定细胞类型的整合，揭示了TSK细胞是细胞间通讯的枢纽。观察到潜在的免疫抑制的多种特征，包括在分隔的肿瘤基质中与CD8 T细胞共定位的T调节细胞（Treg）。最后，人类肿瘤异种移植物的单细胞表征和体内CRISPR筛选确定了特定的肿瘤亚群富集基因网络在肿瘤发生中的重要作用。这些数据定义了cSCC肿瘤和基质细胞亚群，它们相互作用的空间位点以及它们参与癌症的交流基因网络。

Spatial Transcriptomics Reveals Genes Associated with Dysregulated Mitochondrial Functions and Stress Signaling in Alzheimer Disease

发表期刊：iScience           

影响因子：4.447

阿尔茨海默氏病（AD）是一种破坏性神经系统疾病，与精神技能的逐步丧失以及认知和身体功能的丧失有关，其病因尚未完全了解。在这里，作者的目标是在海马和嗅球的结构层中同时发现新颖和已知的分子靶标，这些分子靶标可能会导致AD小鼠早期海马突触缺陷和嗅觉功能障碍。使用空间分辨的转录组学来鉴定与对照相比在AD小鼠中差异调节的高可信度基因。在海马和嗅球中，调节应激反应和转录的多种基因占主导。值得注意的是，作者确定Bok与线粒体生理和细胞死亡有关，作为小鼠和人类AD脑海马中空间下调的基因。总之，作者提供了空间差异表达基因的丰富资源，这可能有助于理解AD病理。

Single-cell and spatial transcriptomics enables probabilistic inference of cell type topography

发表期刊：COMMUNICATIONS BIOLOGY      

影响因子：4.165

空间转录组学领域正在迅速扩展，并随之成为现有技术的集合池。然而，一些转录组范围的空间测定法并非在单个细胞水平上进行，而是产生由细胞混合物（可能是异质混合物）贡献的数据。尽管如此，当需要检查具有完整表达特征以正确捕获其丰富度的复杂细胞样本的复杂组织标本时，这些技术仍然具有吸引力。出于将基因表达置于背景中并描述组织内细胞类型的空间排列的兴趣，作者在此提出了一种基于模型的概率方法，该方法使用单个细胞数据对空间数据中的细胞混合物进行反卷积。

Exuberant fibroblast activity compromises lung function via ADAMTS4

发表期刊：Nature          

影响因子：42.778

严重的呼吸道感染可导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS），目前还没有有效的药理疗法可以改善ARDS患者的预后。尽管宿主的炎症反应限制了病原体的传播并最终清除了病原体，但免疫病理学是导致组织损伤和ARDS 1,2的主要因素。在这里，作者证明了呼吸道病毒感染诱导了不同的成纤维细胞激活状态，作者称其为细胞外基质（ECM）合成，损伤响应和干扰素响应状态。作者提供的证据表明，在严重的流感病毒感染期间，损伤反应性肺成纤维细胞的过度活性会导致致命的免疫病理变化。通过产生ECM重塑酶，特别是ECM蛋白酶ADAMTS4和炎性细胞因子，损伤反应性成纤维细胞修饰肺微环境，以促进健壮的免疫细胞浸润，但以肺功能为代价。在三组人类参与者中，下呼吸道的ADAMTS4水平与季节性或禽流感病毒感染的严重程度有关。

TGFβ-blockade uncovers stromal plasticity in tumors by revealing the existence of a subset of interferon-licensed fibroblasts

发表期刊：Nature Communications         

影响因子：12.121

尽管越来越多人关注靶向肿瘤微环境的基质成分，但在开发适当的治疗方法以改变肿瘤基质环境方面，我们仍然面临巨大挑战。对此的主要障碍是我们对肿瘤基质细胞的表型和功能异质性了解不足。在本文中，作者对肿瘤间充质细胞进行了无偏的研究，描绘了在小鼠癌的微环境中，与癌症相关的成纤维细胞（CAF）的不同子集的共存，每个子集具有独特的表型特征和功能。此外，作者的研究表明，体内TGFβ的中和会导致CAF动态的重塑，从而大大降低成肌纤维细胞亚群的频率和活性，同时促进以对干扰素的强烈反应和增强的免疫调节特性为特征的成纤维细胞群的形成。这些变化与生产性抗肿瘤免疫的发展和PD1免疫疗法的更高疗效相关。除了为临床中评估TGFβ和PD1共阻滞提供科学依据外，该研究还支持肿瘤基质细胞景观可塑性的概念，为旨在确定途径和分子的未来研究奠定基础程序CAF成分用于癌症治疗。

The orchestrated cellular and molecular responses of the kidney to endotoxin define the sepsis timeline

发表期刊：BioRxiv

临床败血症是一种高度动态的状态，其以可变的速度进展并且具有危及生命的后果。沿败血症时间轴对患者进行分期需要透彻了解组织水平上细胞和分子事件的演变。在这里，作者研究了肾脏，这是败血症病理生理的中心器官。单细胞RNA测序揭示了各种细胞群体在损伤和修复中的参与是暂时组织的和高度协调的。作者确定了基因表达的关键变化，这些变化改变了细胞功能，并可以解释临床败血症的特征。这些变化在败血症时间轴的明确定义点趋向于引起显着的全局细胞间通信失败和器官关闭。重要的是，这个时间点也是向恢复途径出现的过渡。小鼠败血症的这种严格的时空定义将揭示精确的生物标记物和靶标，可帮助分期和治疗人类败血症。

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