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Bionano光学图谱应用案例-Nature Genetics
发布日期：2015-07-10浏览：
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Bionano光学图谱应用案例-Nature Genetics
根据哈佛大学医学院（HMS）和波士顿儿童医院带领的一项最新研究表明，一个以前被认为对人体肥胖有重大遗传影响的基因，其实与体重毫无关系。相关研究结果发表在六月二十二日的《自然遗传学》（Nature Genetics）。
根据哈佛大学医学院（HMS）和波士顿儿童医院带领的一项最新研究表明，一个以前被认为对人体肥胖有重大遗传影响的基因，其实与体重毫无关系。该研究的共同资深作者、哈佛医学院遗传学助理教授Steven McCarroll表示，这项研究不仅颠覆了关于肥胖遗传学的一项重大发现，也首次提供了一种有效的方法来分析基因组“特别混乱”的部分，如这个基因的位点。这项研究发表在六月二十二日的《自然遗传学》（Nature Genetics），将有助于科学家澄清“是否同样复杂区域中的基因与疾病有关”。AMY1基因编码一种酶，有助于人类将淀粉变成糖。虽然其他酶也执行这种功能，但AMY1是在唾液中开始这一过程的。这就是为什么饼干在口中足够长的时间之后味道是甜的。人有不同数量的AMY1基因拷贝，和不同数量的酶。论文的第一作者、McCarroll实验室的研究生Christina Usher称：“有人猜测，因为这种酶有助于使食物中的营养出来，它可能与肥胖有关。”本文共同资深作者、波士顿儿童医院儿科教授、HMS遗传学教授Joel Hirschhorn，致力于研究影响肥胖的遗传变异。几年前，他开始感兴趣的是：AMY1是否是其中一个遗传变异？他分析了GIANT Consortium采集的全基因组关联数据，发现AMY1和身体质量指数之间没有关联。但由于基因组的该区域非常复杂，AMY1变化如此广泛（每人从两个到14份或以上个拷贝），所以他不确定他的数据能说明整个问题。于是，他求助于McCarroll，想通过合作来回答这个问题。Hirschhorn说：“我们在肥胖遗传学方面有专长，Steve研究小组比较擅长这种复杂的变异。”
试验和错误
Hirschhorn把这一问题搁置，而McCarroll实验室致力于开发某种工具，寻找包含AMY1的基因组区域。McCarroll说：“过去，基因组的这部分是遗传学和分子生物学研究的前沿。”这并没有阻止科学家尝试。在2014年，另外一个国际研究小组在《Nature Genetics》报道称，AMY1确实与肥胖有关联，而且是实质性的关联。研究人员发现，与具有超过9个AMY1拷贝的人相比，具有少于4个AMY1拷贝的人，发展肥胖的风险更高。AMY1似乎是起保护作用的。他们认为，Hirschhorn的研究之所以没有发现关联，是因为这些研究旨在分析简单的变异，称为单核苷酸多态性（SNPs），而AMY1太复杂了。同时，McCarroll的小组已经开发出了分子和数学策略，来研究像AMY1变异一样的复杂变异，并想进一步探究其他研究小组的结果。
寻找简单性
使用最近开发的分子生物学技术，Usher以史无前例的细节，获得了AMY1的拷贝数测量及其周围的基因组结构。然后她开发出一种统计框架，来寻找解释数据的潜在模式。McCarroll说：“首先，该地区显得出奇的复杂。”但是Usher发现，广泛的变异有一个更简单的解释：有九种常见的AMY1形式，大多数人都有其中两种的组合。这些新技术可让McCarroll和Hirschhorn的团队以较之以前更高的准确性，来探讨AMY1的生物学意义。当他们在大约4,500名欧洲人（具有一系列的身体质量指数）的基因组上进行这一分析时，发现AMY1与较高或较低的身体质量指数没有关联。McCarroll说：“这种形式的复杂变异，虽然很吸引人，但几乎确实对肥胖没有影响，这与科学家之前认为的迥然不同。”
一个不断成熟的领域
作者强调，虽然识别与疾病相关的基因是预防和治疗的关键，但是排除基因也很重要。了解哪些基因值得随访分析，有助于防止科学家浪费多年的工作和其他资源，却没有结果。McCarroll和Hirschhorn相信，随着用这样的工具来理解复杂的变异，诸如AMY1这样的问题将更容易回答。McCarroll：“在具有这种复杂性的人类基因组上有数百个位点。他们一直都是我们人类基因组知识的黑洞。我认为，这是寻找这些区域的剧本的开始。”Hirschhorn说：“如果AMY1一直是一个简单的变异，看到这样相反的结果是很令人吃惊的。我们已经确定了识别和确认简单变异的最佳范例，但复杂的变异还没有到那个层次。这是一个年轻的领域，有着其诞生前的阵痛。”
以上引用生物通2015年6月24日的报道
BioNano技术在文章中起到的作用
通过BioNano技术对样本进行光学图谱的测定，证实了AH2，AH2B2，AH4B2单倍型的存在，在不同的单倍型中AMY1A的拷贝数不同。其中星号标记的单倍型之前未被证实，r标记的单倍型来自hg19，a标记的是黑猩猩的单倍型。
hg19模拟酶切和AMY1A基因在这个区域中的分布情况
不同的个体单倍型的情况得到证实
亲子之间单倍型的遗传性得到证实
