导语

单基因遗传病是指受一对等位基因控制、由单个基因突变引起的疾病，其遗传方式符合孟德尔遗传定律，也称孟德尔遗传病，其突变既可以来自于父母，也可来源于自身。目前已知的单基因遗传病约有8000多种，总体发病率较高，多数患者在儿童时期就发病，且由于基因突变具有多样性，每种突变都可能导致不一样的临床症状，因此单基因遗传病临床诊断较为困难。

如今，随着高通量测序成本的下降，可以使用高通量测序技术了解患者全基因组范围或目标区域内的基因组数据，但如何从高通量测序结果中筛选出患者可疑致病基因位点，是遗传病研究的重中之重。

外显子是基因组中编码蛋白质的区域，约占人类基因组的1%，但包含了约85%已知与疾病相关的变异。采用全外显子测序可以有效减少测序成本，是临床检测单基因遗传病的有力方法。dafabet手机黄金版推出的「人核心外显子组测序服务」，采用了定制的Twist Bioscience NGS靶向富集试剂盒，可以高效覆盖主流数据库＞99%的蛋白质编码区域，且与其他捕获试剂盒相比，Twsit根据不同区域碱基复杂度设计了不同浓度的探针（非等摩尔）覆盖，并优化了探针合成和PCR扩增方法，使最终测序数据覆盖度具有高度的均一性，获得高质量的测序数据。

对于测序数据的解读，已有临床基因组研究指出，表型在罕见遗传病研究中的重要性，表型信息可以和基因信息关联起来对疾病进行解释。那么，如何将表型信息和基因信息关联呢？dafabet手机黄金版为了解决这个难点，引入并使用了Tgex平台（Flash Analysis）来帮助客户解决问题。Tgex平台（Flash Analysis）是针对二代测序开发的自动化报告系统，整合了超过150个专业数据库的信息（包含GeneCards、MalaCards、LifeMap Discovery、OMIM、ClinVar、HGMD、GTEx、RefSeq、PubMed等），其中，GeneCards知识库是整合了人类的基因，变异，蛋白质，细胞，生物学通路，疾病以及它们之间关系的综合性生物医学知识库，利用Tgex平台可以根据基因-表型间的关系来筛选患者的可疑致病基因位点。

Tgex平台主界面

Tgex平台主界面提供了开始新分析的入口、所有分析过的样本数以及分析的样本信息，点击“开始新的分析”可以新建一个分析样本，点击“分析”可以进入每个样本的详细信息界面。

开始新的分析

2.1 第一步：选择一个分析方案。Tgex平台分析方案包括三大类：罕见病、健康人筛查和肿瘤，分析遗传病需要选择罕见病方案，这里以Germline – Single Sample（生殖系-单样本）为例，介绍如何新建一个分析样本。

2.2 第二步：填写样本（患者）的基本信息

2.3 第三步：选择样本并上传样本的VCF文件（在此处既可以分析新的VCF文件，也可以分析已经存在平台中的样本文件）。

2.4 第四步：输入样本的临床表型信息。点击HPO，输入中文的HPO词条，进行检索，在输入了样本的临床表型之后，即可开始分析。注：此处“疾病发病率”平台默认值为0.1%，表示变异在人群中少于1/1000，可排除一些常见变异。

案例分析

患者：新生儿，临床诊断为出生时全身苍白、呼吸弱，有心肌肥厚，肥厚型心肌病不排除。

Tgex平台输入表型（HPO词条）：hypertrophic cardiomyopathy（肥厚性心肌病）、ventricular hypertrophy（心室肥厚）

Tgex平台分析结果：快捷窗口是基于测序质量、等位基因频率、预测的破坏性等筛选条件过滤得出的变异位点。在该样本中，根据表型分数、ACMG分级、本地基因频率、影响、破坏性预测、最大变异频率等信息，可以发现MYH6基因可以作为潜在的可疑致病基因。

通过点击MYH6基因的表型分数，可以看到与MYH6基因直接相关的表型匹配到了之前输入的样本临床表型（肥厚性心肌病、心室肥厚），并且此处还展示了与MYH6基因相关的疾病与文献。

通过OMIM数据库查找，发现MYH6基因变异与常染色体显性遗传的扩张性心肌病1EE型和家族性肥厚型心肌病14型发生相关，扩张性心肌病1EE型的临床表征主要是扩张型心肌病。家族性肥厚型心肌病14型的临床表征包括：左心室壁厚度增加；减少左心室缩短分数；左心室射血分数降低；心室流出道阻塞；进展为心脏扩张；难治性心力衰竭等。因此，综合多方面因素考虑，认为该患者MYH6基因有位点发生了与其临床表型相关的可疑致病突变。