以“滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell, Tfh）–B细胞–抗体”为中心轴的体液免疫在抵御、清除入侵病原体的过程中发挥关键作用。然而，这一免疫轴失控，会导致机体的自身免疫性疾病。新近研究显示，伴随着生发中心反应，一类由胸腺来源的nTreg细胞分化形成滤泡调节性T细胞（follicular regulatory T cell, Tfr）能够负向调控体液免疫的中心轴，在维持正常体液免疫应答的同时，防止抗体介导的自身免疫性疾病发生【1-3】。然而，nTreg如何分化成Tfr细胞是领域内空白。
2020年8月21日，陆军军医大学第一附属医院刘新东/卞修武/王岩教授团队在Science在线发表了题为SOSTDC1-producing follicular helper T cells promote regulatory follicular T cell differentiation的工作。该研究发现，Tfh细胞分化形成新亚群，命名为SOSTDC1+ Tfh细胞。与传统Tfh细胞功能不同，新型SOSTDC1+ Tfh细胞丢失辅助B细胞产生抗体的功能，其通过分泌SOSTDC1促进Tfr细胞分化，负反馈调节生发中心反应，为疫苗的研发、抗体介导的自身免疫性疾病发生机制提供新的理论。该工作首次发现Tfh细胞新亚群—SOSTDC1+ Tfh，通过促进Tfr细胞生成，维持体液免疫稳态，阐释了Tfr细胞分化的新机制。
在本项研究中，首先为了明确SOSTDC1在Tfh细胞中表达，研究者在国际上首次建立了Sostdc1EGFP/Bcl6RFP双报道转基因小鼠，结果发现：~30% Tfh细胞特异性高表达SOSTDC1，并形成特定的细胞亚型SOSTDC1+ Tfh。免疫荧光染色显示SOSTDC1主要由分布在T-B细胞边界区域的Tfh细胞和成纤维网状基质细胞（FRCs）表达。
图1. SOSTDC1+ Tfh细胞亚群及其在引流淋巴结的分布
研究者进一步采用单细胞转录组测序分析揭示了SOSTDC1+ Tfh新亚型是由SOSTDC1- Tfh细胞分化生成。在体外实验中发现SOSTDC1+ Tfh细胞与经典的Tfh细胞功能不同，它不能帮助B细胞产生抗体。
那SOSTDC1+ Tfh细胞的功能是什么呢？在Sostdc1–/–小鼠的流感病毒感染模型以及KLH特异性抗原免疫模型中，研究者发现，SOSTDC1 缺失增强生发中心反应：伴随着生发中心B细胞数目的增多， Tfr细胞数目明显减少。进一步采用骨髓移植构建嵌合体小鼠，研究者发现Tfh细胞来源的SOSTDC1能够促进Tfr细胞分化。
图2.SOSTDC1+ Tfh细胞通过拮抗WNT/β-catenin促进Tfr分化
为了进一步探究SOSTDC1促进Tfr细胞分化的分子机制，研究者通过转录组分析发现，SOSTDC1- Tfh细胞表达大量的WNT配体基因，而SOSTDC1+ Tfh细胞表达拮抗WNT信号的基因。已有研究表明WNT信号抑制Treg细胞功能。研究者推测：缺失SOSTDC1上调WNT/β-catenin信号通路，从而抑制Tfr细胞分化。通过对SOSTDC1缺失情况下的Tfr细胞分析，发现受损Tfr细胞呈现炎性细胞特征：大量表达IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、以及IL-21等炎性细胞因子，同时Tfr细胞表现为WNT/β-catenin信号通路过度激活，表明Tfh可通过SOSTDC1促进Tfr的分化和功能。
该研究率先发现Tfh细胞的新亚群并定义为SOSTDC1+ Tfh细胞，阐明其通过促进Tfr细胞分化，负反馈调控抗体产生。这一发现不仅为疫苗研发策略提供了理论依据，还为自身免疫性疾病的药物研发、提高抗病毒感染策略提供新视角。
图3. 新型SOSTDC1+ Tfh以及FRC细胞通过促进Tfr细胞分化负反馈调控体液免疫
据悉，陆军军医大学第一附属医院病理科刘新东教授、卞修武院士和王岩教授为本研究的通讯作者。陆军军医大学第一附属医院病理科吴鑫博士为该论文的第一作者。
https://science.sciencemag.org/content/369/6506/984
[1] Chung, Y.,Tanaka, S., Chu, F. et al. Follicular regulatory T cells expressing Foxp3 andBcl-6 suppress germinal center reactions. Nat Med, 2011, 17:983.[2] Linterman,M. A., Pierson, W., Lee, S. K. et al. Foxp3+ follicular regulatory T cellscontrol the germinal center response. Nat Med, 2011, 17:975.
[3] Wollenberg,I., Agua-Doce, A., Hernandez, A. et al. Regulation of the germinal centerreaction by Foxp3+ follicular regulatory T cells. J Immunol, 2011, 187:4553.
