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朗格汉斯细胞(LC)在皮肤稳态中具有多种功能，可诱导免疫活化或耐受性反应。虽然LC与多种炎症性皮肤病有关，包括银屑病和特应性皮炎，但LC在这些疾病中的作用仍存在争议。一个合理的解释是，LC具有发挥多种功能的亚群，可以协同调控免疫反应。然而，LC的细胞亚群和功能异质性目前还不明确。LC显示出巨噬细胞和树突细胞(DC)的混合特性，因此最近被描述为“穿着树突状细胞外衣的巨噬细胞”。LC在静止状态下在表皮中自我更新，但在炎症皮肤中由骨髓来源的前体细胞补充。利用小鼠模型的研究表明，LC的分化取决于转化生长因子b(TGF-b)信号相关的几种转录因子，例如PU.1、RUNX3和ID2，以及CSF1R与白细胞介素的相互作用。Notch信号也被证明可以促进LC分化。然而，人类LC的个体发育和分化调控的机制还远远没有被揭示。

本文的作者试图通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和质谱流式细胞术来探索人类LC的异质性。作者在人类表皮中鉴定了表型不同的LC亚群，并展示了源自脐带血CD34+造血干细胞(HSC-LC)的LC的分化的完整轨迹。发现了调节其分化的关键转录因子，并对LC亚群的不同功能进行了分析。总体而言，作者在单细胞水平描绘了人类LC的异质性和分化轨迹。

揭示了人体皮肤中两种稳态LC亚群和两种激活态LC亚群。发现LC1和LC2在表型和功能上是不同的。确认了SPI1、EGR1和Notch信号调节LC1/LC2分化关键。其中LC2在银屑病皮损中比例增加，并表达具有免疫调节功能的分子。

本研究旨在揭示人类LC的异质性。作者的结果展示了，来自正常人身体不同部位的表皮都存在这几种功能和表型不同的LC亚群。HSC-LC也很大程度上反映了与皮肤LC一致的异质性，所以可以利用HSC-LC研究LC的分化调控，并描绘出LC分化发育的轨迹。功能分析还表明，LC1在炎症刺激下相对稳定，而LC2容易被激活。作者的研究揭示了人类LC功能相关的亚群，并描述了LC分化轨迹，为未来的LC生物学研究建立了平台。

作者将自己的数据集与最近报道的人类成人和胎儿LC进行了比较。LC2亚群与胎儿LC非常相似，这支持了LC2是由胎肝祖细胞发育而来的假设。然而，作者能够从HSC中诱导分化出LC1和LC2两种亚群，说明胎肝或骨髓来源的LC分化过程经历了相似的信号通路。尽管LC2可能与单核细胞发育自共同的祖细胞，但未观察到LC2和单核细胞样细胞之间的顺序转变。作者没有发现LC前体与Reynolds、Cheng等人的数据中的任何LC亚型有很强的相似性，也没有在自己的表皮数据中发现这一群细胞，表明这些前体可能不存在于表皮中。另外，年龄因素可能导致包皮和躯干中LC2比例的差异，因为LC2表现出明显的胎儿基因程序，所以LC2的比例可能会随着年龄的增大而减少。

HSC-LC的诱导分化过程中的转录组学变化能帮助作者研究LC何时以及如何通过激活不同的基因程序分化成特定的亚群。作者对pre-LC分化到LC1和LC2以及它们激活成为aLC和migLC的基因表达变化进行了分析，提供了对LC1和LC2分化和分叉所涉及的机制的见解。探讨了SPI1和ID2在LC分化中的作用，这与之前的研究一致（Kashem等，2017）。在LC分叉的调控方面，作者发现EGR1促进了LC1但抑制了LC2的分化，而RBPJ专门促进了LC2的发育。至于LC激活，JSH-23对NF-kB信号传导的抑制诱导了aLC和migLC的产生，表明升高的NF-kB信号可能平衡LC分化与激活。最近有报道称，在moDC、migLC和migDC中，获取迁移相关基因特征的同时会丢失一些该细胞的特征基因。这与作者也观察到LC1和LC2在激活时基因表达会趋向一致。例如，IRF4在两群LC过渡到迁移状态都特别表达，这也与之前报道的IRF4正向调节LC激活一致。

原代LC和HSC-LC在功能分析上表现出一致性。LC1具有更强的自我更新能力和抗原摄取能力，并分泌与先天免疫相关的细胞因子。LC2在M-CSF刺激下表现出较弱的存活率，但增殖较快，迁移能力较强。重要的是，LC2高度表达在免疫反应中具有调节作用的基因，产生具有适应性免疫特征的免疫调节因子。LC亚群在各种炎症微环境下也有不同的反应。与LC1相比，LC2对Treg细胞的诱导能力更强。然而，作者注意到，LC1和LC2的功能不是互斥的，而是在某种程度上互惠或重叠。LC1可能主要在静息状态下发挥作为“效应LC”的经典功能；而LC2可能充当“调节性LC”，主要在炎症条件下发挥免疫调节作用。在大多数情况下，LC1和LC2可以相互配合，与外部环境相互作用并介导免疫反应，以维持皮肤的稳态。

以前的研究探讨了LC在银屑病中的作用，但结论不一致。LC已被证明可以促进、抑制或不参与银屑病样皮肤炎症。LC的功能异质性可以解释LC在银屑病中的有争议的作用。对Cheng等人的再分析，数据集显示，银屑病皮损中LC2和aLC/migLC的数量远高于正常皮肤，作者利用用流式细胞术和质谱流式细胞术证实了这个结论。银屑病患者皮损中的LC2和aLC/migLC的 RANK或PD-L1的表达增加，表明银屑病中的免疫反应是由LC调节的。然而，LC1和LC2在银屑病中的确切作用尚不完全清楚。应构建选择性缺乏LC亚群的小鼠模型，以在未来的研究中探索特定LC亚群在银屑病中的功能。